東大院、インスリン抵抗性とアミロイド蓄積の関係を解明

2型糖尿病がアルツハイマー病発症のリスク

近年、2型糖尿病がアルツハイマー病（AD）発症のリスクとなることが明らかになり、中でも2型糖尿病の中心的な病態であるインスリン抵抗性（インスリンは膵臓の β 細胞から分泌される、血糖降下作用を持つホルモン）がアルツハイマーの発症を促す可能性が予測されてきました。しかし、インスリンシグナルの変化とAβの蓄積との因果関係は未解明でした。

東京大学大学院医学系研究科の岩坪威教授らの研究グループは、加齢とともに脳にAβ（アミロイドベータ） がアミロイド斑として蓄積するADモデルマウスにおいて、高脂肪食の持続的な負荷、あるいはインスリンシグナル伝達に重要なIRS-2（インスリン受容体基質 2：細胞内にインスリンのシグナルを伝達する分子）を欠損することによる遺伝的なインスリン抵抗性の誘発、更に両者を組み合わせ、Aβ蓄積への影響を解析しました。

その結果、高脂肪食の負荷は末梢臓器の炎症性シグナルやストレスシグナルを増加させ、末梢や脳のインスリン抵抗性を引き起こすと同時に、脳ではAβの蓄積が増加しました。一方、IRS-2を欠損すると、糖尿病を発症するものの、Aβの蓄積は抑制されました。しかし、IRS-2欠損マウスに対して持続的に高脂肪食を負荷すると、糖尿病病態の悪化とともに、Aβの蓄積は再び増加しました。すなわち、食餌誘導性のインスリン抵抗性によってのみ、ADの病態は促進されることが分かりました。

背後にあるメカニズムの一端を解明

解析結果のポイントは次の通りです。
・代謝負荷に伴うインスリン抵抗性が、アルツハイマー病の病因タンパク質「Aβ」の脳内の除去速度低下による蓄積増加を引き起こすこと、その作用は食事制限で可逆的に改善されることを明らかにしました。
・インスリンシグナルの障害そのものではなく、インスリン抵抗性の要因となる代謝負荷による細胞ストレスが、アルツハイマー病のアミロイド病態の進行に影響する可能性を示しました。
・2型糖尿病がアルツハイマー病発症のリスクとなることは広く知られてきましたが、その背後にあるメカニズムの一端を解明し、予防・治療法創出に向けた新たな標的を明らかにしました。

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東京大学大学院、2型糖尿病におけるインスリン抵抗性がアルツハイマー病脳のアミロイド蓄積を促進するメカニズムを解明